Передовая фармакология: не теряйте

Таблетки, капсулы, сиропы и другие препараты, применяемые per os, заслуженно считаются самыми удобными лекарственными формами. Однако, нередко значительная доля лекарственного средства «теряется» при прохождении через пищеварительный тракт. Например, биодоступность некоторых цефалоспориновых антибиотиков едва достигает 50 %. С каждым днем всё больше ученых работает над созданием форм, позволяющих достичь оптимальной биодоступности, по возможности приближенной к 100 %. О самых удачных попытках и самых современных препаратах, которые вот-вот появятся в продаже или уже применяются, читайте в нашей новой статье из цикла материалов об инновационных лекарственных формах.

Per os: путь в кровоток

Прежде чем приступить к описанию технологических процессов и приемов, способных изменить биодоступность, давайте вспомним, какой путь проходит пероральный препарат от момента приема таблетки до поступления вещества в системный кровоток.

Прежде всего лекарство подвергается воздействию кислой среды желудка (pH 2–4) и протеолитических ферментов. Некоторые препараты всасываются в кровь именно в желудке, например, мизопростол, антихеликобактерные средства и др. Однако, большинство ЛС расщепляется в тонком кишечнике. Именно там, при pH 6–7, препараты подвергаются воздействию желчных кислот, а также панкреатических ферментов (включая липолитические). Молекулы лекарства, растворяясь в среде кишечника, всасываются в его стенки, в основном — через клетки эпителия, энтероциты. Затем путем диффузии и/или под действием ряда белковых транспортеров и ферментов препарат выходит из клеток и поступает в системную циркуляцию: через портальную вену и печень или непосредственно в лимфатическую систему [1].

В целом биодоступность включает три составляющие:

1. Абсорбируемая часть активного вещества — основная составляющая, определяющая биодоступность лекарственного средства.
2. Часть препарата, не подвергшаяся метаболизму в ЖКТ.
3. Часть препарата, не подвергшаяся эффекту первого прохождения через печень.

Оставшаяся часть лекарственного средства — и не растворившегося, и растворившегося, но не абсорбированного — продвигается в толстый кишечник и, как правило, выводится (за исключением препаратов, которые расщепляются именно в толстой кишке, наподобие сульфасалазина). С учетом того, на каком участке ЖКТ происходит метаболизм лекарственного препарата, и используют различные методы повышения биодоступности. Рассмотрим самые известные на сегодняшний день.

Флотирующие формы

Флотирующие системы доставки лекарств (ФСДЛ — от англ. Floating Drug Delivery Systems) работают за счет способности поддерживать препарат во флотирующем, «плавучем» состоянии на поверхности жидкости в верхнем отделе желудка. В таком виде препарат не подвергается воздействию перистальтических сокращений, и его высвобождение из желудка в кишечник становится управляемым.

Флотирование препарата достигается за счет введения в лекарственную форму специальных компонентов-носителей: полистирола, капсул с воздухом, набухающих гелей и др. [2].

Флотирующие системы — удачный способ увеличить биодоступность ряда препаратов, а именно [3]:

• препаратов, имеющих низкую абсорбцию в ЖКТ (леводопа, фуросемид, рибофлавин);
• средств, действующих именно в желудке (мизопростол, антациды);
• препаратов, неустойчивых в тонком или толстом кишечнике (каптоприл, метронидазол);
• препаратов, нарушающих состав микрофлоры (антибиотики);
• препаратов, плохо растворимых при высоких значениях pH, которые достигаются в кишечнике (диазепам, верапамил, хлордиазепоксид);
• препаратов, максимальная концентрация которых должна достигаться именно в желудке, например, средства для лечения хеликобактерной инфекции (тетрациклин, метронидизол, кларитромицин).

Флотирующие системы уже сегодня разработаны для различных пероральных лекарственных форм (2).

Основное преимущество флотирующих систем — возможность обеспечить оптимальный метаболизм и биодоступность для ряда лекарственных препаратов. Есть у этих форм и недостатки. Так, эта форма не подходит для препаратов, которые плохо растворяются или нестабильны в ЖКТ. Кроме того, чтобы обеспечить флотирующий эффект, необходимо запивать лекарство большим объемом жидкости — только при таком условии система работает эффективно.

Повышение межклеточной проницаемости препарата

Чтобы увеличить абсорбцию препарата из просвета кишечника в лимфу и далее в кровоток, в состав могут вводить энхансеры — вещества, расширяющие межщелевые контакты, представляющие собой соединения между клетками. Их доля на поверхности кишечного эпителия очень мала — менее 0,1 % от общей площади. Тем не менее известно, что парацеллюлярным путем, в отличие от энтероцитов, могут поглощаться не только растворенные вещества, но и более крупные молекулы, например, белковые [3].

Энхансерами могут служить различные вещества, повышающие уровень ионов кальция внутри клетки: жирные кислоты, глицериды, ацилкарнитины, хитозаны, капрат натрия и др.

Применение энхансеров перспективно прежде всего для пероральных гидрофильных веществ, имеющих низкую биодоступность из‑за слабого сродства к гидрофобной мембране клеток кишечника. Плотные контакты на апикальной стороне энтероцитов не позволяют гидрофильным препаратам проникать внутрь клеток, и поступить в кровоток препараты этой группы могут только через межклеточный путь [3].

Благодаря введению энхансеров в формулу гидрофильного препарата появляется возможность применения лекарственных средств с высокой эффективностью, которые не могут быть использованы перорально в обычных формах из‑за практически нулевой биодоступности [3].

Повышение клеточной абсорбции лекарственного препарата

Существует ряд технологий, обеспечивающих создание лекарственных форм препаратов с изначально низкой пероральной биодоступностью.

Гидрогели

Полимерные гидрогели представляют собой трехмерные сети, состоящие из «сшитых» гидрофильных компонентов. В определенных условиях окружающей среды они могут впитывать большое количество воды или биологических жидкостей, оставаясь нерастворимыми. Физическая целостность гидрогелей поддерживается за счет физических и/или химических поперечных связей [4].

Гидрогели используются в качестве инертной матрицы для контролируемого выделения активного вещества. Оно не связывается с гидрогелем химическими связями, и скорость выделения зависит только от природы и строения гидрогеля.

Поскольку трехмерная структура гидрогелей позволяет контролировать транспорт растворенных веществ, они становятся оптимальными носителями для доставки высокомолекулярных активных веществ, таких как пептиды и белки. Кроме того, гидрогели способны изменяться за счет гидрофильного/гидрофобного баланса, что дает возможность регулировать перенос активного компонента.

Еще более широкие возможности повышения биодоступности открывает использование полимеров, изменяющих степень набухания в зависимости от параметров окружающей среды, в частности, температуры, pH или химического состава. Это обеспечивается за счет использования pH-чувствительных гидрогелей, которые не набухают в кислой среде желудка. Благодаря этому препарат остается в геле, защищенным от разрушения протеолитическими ферментами. В основной или нейтральной среде кишечника комплекс «гидрогель-активное вещество» диссоциирует, гель набухает и препарат высвобождается. Именно такая форма разрабатывается для перорального инсулина [4, 5].

Кроме того, изучаются гидрогели с ингибиторами ферментов. Они тоже рассматриваются в качестве потенциальной формы для перорального введения инсулина. Такая матрица обеспечивает ингибирование протеолитических ферментов желудка и одновременно — прилипание частиц гидрогеля к стенкам тонкого кишечника [5]. Фармакокинетика инсулина в форме гидрогеля в эксперименте сопоставима с таковой при введении инъекционного нативного инсулина.

Эмульсии

Эмульсии защищают активный компонент от химического и ферментативного разрушения в тонком кишечнике. Их липидная фаза состоит из жирных кислот триглицеридов со средней длиной цепи. Абсорбция препарата в таких формах зависит от типа эмульгатора, размера частиц дисперсной фазы, pH, растворимости действующего вещества и других параметров.

Применение в фармацевтике нашли микроэмульсии — термодинамически стабильные изотропные дисперсии раствора лекарственного вещества в ПАВ. Они образуются путем смешивания липофильных и гидрофильных компонентов, ПАВ и со-ПАВ. Благодаря этой технологии удается защитить действующее вещество от ферментативной и химической деградации в тонком кишечнике. Однако, такая форма является химически нестабильной при длительном хранении [6].

Одним из самых популярных и коммерчески обоснованных способов создания эмульсионных форм с повышенной биодоступностью является производство самоэмульгирующихся систем доставки лекарств. Они представляют собой изотропную смесь натуральных или синтетических масел, твердых или жидких поверхностно-активных веществ или одного (нескольких) гидрофильных растворителей и ко-растворителей/сурфактантов [7].

При контакте с водной средой, такой как жидкости пищеварительного тракта, самоэмульгирующиеся системы образуют тонкие эмульсии типа «масло в воде» или микроэмульсии. Мелкие капельки масла быстро перемещаются из желудка в кишечник, что обеспечивает оптимальное перемещение препарата по пищеварительному тракту, сводя к минимуму раздражение, часто встречающееся при длительном контакте между обычными лекарственными препаратами и стенкой кишечника [7].

Самоэмульгирующиеся системы, в отличие от обычных эмульсий, являются физически стабильными, позволяющими регулировать степень абсорбции и профиль концентрации препарата в плазме. Еще одно их преимущество — способность обеспечивать большую межфазную поверхность для распределения лекарственного препарата между фазами «масло» и «вода» [7].

Формы с микро- и наночастицами

Лекарственные формы, представляющие собой микрочастицы, — современные формы продолжительного действия с увеличенной биодоступностью и благоприятным профилем безопасности. Микрочастицы создаются на основе биосовместимых и биоразлагаемых полимерных композиций, мицелл и липосом. Лекарственное вещество, не образующее ковалентных связей с носителем, может быть распределено в «матрице» частицы капсулировано, интегрировано в ее отдельных частях (например, по типу комплекса «гость — хозяин»), или адсорбировано на ее поверхности.

Активация лекарственного вещества в формах с микрочастицами происходит при разрыве химической связи «полимер — лекарственное вещество». Зная природу и свойства такой связи, а также характер поведения полимера в организме, можно регулировать выделение лекарственного вещества и его биодоступность.

Наночастицы, которые также применяются в составе систем адресной доставки, представляют собой высокодисперсные частицы диаметром менее 100 нм. Установлено, что наноразмерные частицы абсорбируются через кишечный эпителий полностью. Протеины и пептиды, инкапсулированные в наночастицы, менее чувствительны к ферментативному разрушению за счет связи с полимерами и лучше абсорбируются в ЖКТ (5).

Наночастицы широко используют для создания противоопухолевых препаратов. Так, впервые применение нанопрепаратов с наночастицами было разрешено FDA* в 1995 году, когда была одобрена регистрация препарата доксорубицин [6]. Еще один яркий пример формы с наночастицами — транспортная форма противоопухолевого препарата паклитаксел [8].

Липосомы

В качестве средств целенаправленной доставки лекарственных веществ к органам-мишеням используют липосомы — везикулы с гидрофильным ядром, окруженным одним или несколькими липидными бислоями размером 50–1000 нм. Обычно они состоят из фосфолипидов, имеющих гидрофильную головку, обладающую сродством к молекулам воды, и неполярные углеводородные цепи гидрофобного характера. Благодаря этим свойствам фосфолипидные молекулы самопроизвольно образуют бислойные липидные мембраны.

Форма и размер образующихся в воде липосом зависят от множества факторов, в том числе кислотности среды, присутствия солей и т. д.

Липосомы менее стабильны по сравнению с микрочастицами, однако считаются перспективным и безопасным способом доставки лекарственного вещества [5]. Резистентность этой формы может быть увеличена за счет покрытия поверхности полиэтиленгликолем (ПЭГ) или муцином [5].

Важным свойством липосом является возможность включить в их состав широкий спектр активных веществ — от неорганических ионов и низкомолекулярных органических соединений до крупных белков и нуклеиновых кислот. Липосомы заполняют антибиотиками, гормонами, ферментами, иммуномодуляторами, цитостатиками, противовирусными, противогрибковыми и противоопухолевыми препаратами, витаминами и вакцинами [9]. Уже сегодня на рынке представлены липосомальные противоопухолевые препараты — даунорубицин, доксорубицин. Ученые предлагают включать в липосомы фрагменты белков вирусных оболочек для внутриклеточной доставки лекарств и ДНК. Изучается использование липосомального гемоглобина в качестве кровезаменителя, липосомальной формы «биоэнергетических» субстратов, в частности, — АТФ и других инновационных препаратов [10], которые смогут открыть новые возможности лечения самых разных заболеваний.

* Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.