20 сентября 2021
Текст: Марина Поздеева
Фото: depositphotos.com

Великолепная девятка

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — фармакология передовых антивирусных препаратов

Цель современной фармацевтической отрасли — создание эффективных лекарственных средств, которые позволяют пациентам сохранять активность и высокое качество жизни даже при неизлечимых заболеваниях. Примером этого стало открытие препаратов для антиретровирусной терапии, которая перевела изначально смертельную ВИЧ-инфекцию в хроническое контролируемое заболевание. И одними из первых представителей этого класса стали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

Общая информация

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) — первый класс антиретровирусных препаратов, одобренных американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA [1]. НИОТ активны в отношении ВИЧ-1 (наиболее распространённого серотипа вируса) и ВИЧ-2. Несмотря на то что препараты этой группы менее эффективны против вируса иммунодефицита, чем ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), они играют центральную роль в антиретровирусной терапии и остаются важной частью процесса лечения заболевания [4].

В группу НИОТ входит 9 препаратов:

  • зидовудин;
  • диданозин;
  • ламивудин;
  • эмтрицитабин;
  • абакавир;
  • ставудин;
  • тенофовира дизопроксила фумарат;
  • тенофовира алафенамид;
  • залцитабин.

Фармакологическое действие

НИОТ представляют собой модифицированные аналоги нуклеозидов (тимидина, аденина, цитилина, гуанина), которые фосфорилируются в организме под влиянием клеточных киназ. Все НИОТ — пролекарства: после превращения в соответствующие трифосфаты они ингибируют активность обратной транскриптазы ВИЧ [1].

ВИЧ реплицируется за счёт преобразования своей одноцепочечной РНК в двухцепочечную ДНК, которая встраивается в ДНК клеток хозяина. В этом решающем для репликации вируса преобразовании, в отличие от нормальной клеточной транскрипции нуклеиновых кислот, участвует фермент под названием «обратная транскриптаза». Наряду с двумя другими — интегразой и протеазой — он находится внутри капсида вируса иммунодефицита человека [1].

Известно, что обратная транскриптаза проявляет три эффекта:

  • обеспечивает синтез односпиральной комплементарной ДНК (кДНК) на матрице вирионной РНК;
  • участвует в синтезе второй спирали ДНК ВИЧ;
  • гидролизует РНК в составе гибридного комплекса РНК-ДНК.

Таким образом, обратная транскриптаза позволяет транскрибировать РНК ВИЧ в одноцепочечную и, в конечном счёте, в двухцепочечную провирусную ДНК и включать её в геном клетки-хозяина [1–3].

НИОТ, ингибируя активность обратной транскриптазы ВИЧ, препятствуют образованию ДНК на матрице вирусной РНК, блокируя ранние стадии цикла размножения вируса. Немаловажно, что способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше по сравнению со способностью подавлять ДНК-полимеразу человека [2]. Поэтому НИОТ активны именно в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах.

Устойчивость к НИОТ

Резистентность к НИОТ возникает по одному из двух механизмов: нарушение включения в цепь провирусной ДНК или удаление провирусной ДНК из цепи [4, 5]. Мутации, приводящие к устойчивости, обычно развиваются постепенно. Как правило, необходимо накопление сразу нескольких мутаций для развития клинически значимой резистентности. Исключение — мутация M184V, которая обеспечивает высокий уровень устойчивости к нескольким препаратам, в частности, к ламивудину и эмтрицитабину.

Известно несколько мутаций, приводящих к развитию устойчивости к НИОТ:

  • мутации, которые выборочно нарушают включение в цепь провирусной ДНК — M184V, Q151M и K65R;
  • мутации аналога тимидина, связанные с устойчивостью к зидовудину — M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y, T215F, K219Q, K219E.

Фармакокинетика НИОТ

Пероральная биодоступность НИОТ колеблется в пределах от 25 % до 93 %, причём самые низкие показатели характерны для двух препаратов — тенофовира и диданозина. Пища не оказывает значимого влияния на абсорбцию НИОТ. Исключение составляет диданозин, который принимают натощак. Остальные препараты можно принимать независимо от приёма пищи.

Большинство НИОТ выводятся через почки и требуют корректировки дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Исключение — абакавир: его назначают в обычной дозе независимо от клиренса креатинина.

НИОТ не метаболизируются системой цитохрома Р450, поэтому лекарственные взаимодействия для них не характерны. В клинически значимые взаимодействия вступает лишь диданозин: при приёме с тенофовиром биодоступность диданозина увеличивается, поэтому целесообразно использовать более низкие дозы во избежание развития серьёзных побочных эффектов. Похожая реакция развивается и при одновременном приёме диданозина с рибавирином (у пациентов с сочетанным ВИЧ и вирусным гепатитом С). В подобных случаях этого сочетания препаратов следует избегать [4].

Побочные эффекты

Неблагоприятные реакции НИОТ включают митохондриальную токсичность, в частности, лактоацидоз, панкреатит, периферическую нейропатию, стеатоз печени и липоатрофию [4].

Митохондриальная токсичность обусловлена связыванием НИОТ с ферментом митохондриальной ДНК-полимеразы гамма человека, что приводит к переходу нормального аэробного метаболизма в анаэробный и нарушению клеточного дыхания. Афинность связывания НИОТ с митохондриальной ДНК-полимеразой гамма позволяет прогнозировать развитие потенциальных побочных эффектов. В порядке убывания афинности (а, следовательно, повышения профиля безопасности) НИОТ можно расположить так: залцитабин, диданозин, ставудин, ламивудин/эмтрицитабин, зидовудин, абакавир и тенофовир [6, 7].

Отдельные побочные эффекты, характерные для НИОТ, включают подавление активности костного мозга, миопатию, головную боль при приёме зидовудина и реакцию системной гиперчувствительности при приёме абакавира. Приём абакавира и диданозина также связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий [8].

На начальных этапах терапии НИОТ может регистрироваться повышенный обмен костной ткани и потеря костной массы в позвоночнике и бедренной кости, причём она может составлять около 6 % в течение 1 года после начала лечения [9].

В клинических исследованиях у пациентов, получающих комбинированную терапию элвитегравир + кобицистат + тенофовира алафенамид + эмтрицитабин, было выявлено большее увеличение уровня общего холестерина и липопротеинов высокой плотности по сравнению с пациентами, получавшими другие схемы антиретровирусной терапии [9].

Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью не рекомендуется принимать тенофовира алафенамид, однако при умеренной форме заболевания препарат может применяться. По всей вероятности, алафенамиду присуща меньшая токсичность для почек и менее выраженное снижение плотности костной ткани по сравнению со схемами, содержащими тенофовир, которые использовались раньше [10].

Особенности отдельных НИОТ

Зидовудин

Первый синтезированный антиретровирусный препарат, аналог тимидина. При использовании в составе монотерапии резистентность к нему развивается быстро за счёт последовательного накопления мутаций. При включении препарата в состав комбинированной терапии наряду с ламивудином и эмтрицитабином восприимчивость к нему увеличивается. Выпускается в парентеральной и пероральной формах. Применяется для лечения ВИЧ-инфекции как часть комбинированного режима, а также антенатально у матери и в качестве монотерапии новорождённых [1, 11].

Диданозин

Активность сопоставима с зидовудином. Обладает коротким периодом полураспада, однако проявляет более длительный внутриклеточный эффект по сравнению с зидовудином, что обеспечивает пролонгированную антиретровирусную активность. Лучше принимать натощак или не менее чем через 2 часа после еды [1, 11].

Ламивудин и эмтрицитабин

Ламивудин — самый широко используемый НИОТ. Имеет относительно длительный внутриклеточный период полувыведения. Входит в состав фиксированных комбинаций с зидовудином, абакавиром, эмтрицитабином и тенофовиром. По всей видимости, эффективно снижает вирусную нагрузку и хорошо переносится.

Ламивудин стал первым аналогом нуклеозидов, рекомендованным для терапии хронического гепатита B в составе монотерапии, а также для лечения сочетанного гепатита B и ВИЧ инфекции в составе с тенофовиром. Устойчивость развивается через 1 год терапии у 30 % пациентов и через 5 лет терапии — у 70 % пациентов.

Эмтрицитабин имеет аналогичную с ламивудином структуру, переносимость, эффективность и уровень резистентности, поэтому эти два НИОТ не используют в комбинации [1, 11].

Абакавир

Выделяется в ряду НИОТ высокой терапевтической эффективностью. Обычно хорошо переносится, но у 8 % пациентов могут возникать реакции гиперчувствительности, особенно в начале лечения [1, 11].

Тенофовир

Тенофовир, вводимый перорально в качестве пролекарства тенофовира фумарата, эффективен против вируса гепатита B [1,11].

Ставудин

Ингибирует обратную транскриптазу и дополнительно включается в вирусные ДНК, прекращая удлинение цепи. Применение препарата ограничено из‑за связанного с ним аномального перераспределения жира с лица и конечностей на туловище, шею, грудь и живот — липоатрофии [1, 11].

Адефовир

Широко используется для лечения хронического гепатита B, активен в отношении штаммов, устойчивых к ламивудину. Вводится перорально. Как правило, хорошо переносится. Резистентность развивается гораздо реже, чем при применении ламивудина (через 5 лет лечения у 30 % пациентов). Это связывают с гибкостью молекулы адефовира. Терапевтические дозы при гепатите B недостаточны для эффективного лечения ВИЧ-инфекции, поэтому ВИЧ-статус должен быть определён/подтверждён до начала приёма препарата при вирусе гепатита B [1, 11].

Источники

  1. Morris Brown, Peter Bennett. Clinical Pharmacology 11th Edition, 2012.
  2. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. – 3-е изд., доп. и перераб. / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 832 с.
  3. Reverse Transcriptase Inhibitors. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551504/ (дата обращения 14.09.2021).
  4. [Guideline] Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents living with HIV. AIDSinfo. URL:  https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/1/adult-and-adolescent-treatment-guidelines/0 (дата обращения 15.09.2021).
  5. Clavel F, Hance AJ. HIV Drug Resistance. N Engl J Med. 2004. 350:1023-1035.
  6. Cote HC, Brumme AZ, Craib KJ, et al. Changes in mitochondrial DNA as a marker of nucleoside toxicity in HIV-infected patients. N Engl J Med. 2002. 346:811-820.
  7. Birkus G, Hitchcock MJ, Cihlar T. Assessment of mitochondrial toxicity in human cells treated with tenofovir: comparison with other nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antimicrob Agents Chemother. 2002. 46:716-723.
  8. D:A:D Study Group. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIV-infected patients enrolled in the D:A:D study: a multi-cohort collaboration. Lancet. 2008. 371:1417-1426
  9. Stellbrink HJ, Orkin C, Arribas JR, Compston J, Gerstoft J, Van Wijngaerden E. Comparison of changes in bone density and turnover with abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine in HIV-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. Clin Infect Dis. 2010 Oct 15. 51(8):963-72.
  10. Sax PE, Wohl D, Yin MT, Post F, DeJesus E, Saag M, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2015 Jun 27. 385 (9987):2606-15.
  11. По данным ГРЛС на 16.09.2021.

932 просмотров
Поделиться ссылкой с друзьями

Читайте по теме

15 ноября 2021

Клиническая фармакология: антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы и ингибиторы интегразы — механизм действия и побочные эффекты

1212 просмотров

25 октября 2021

Специфические антивирусные: таблетка от ВИЧ

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 — особенности фармакокинетики и побочные действия

653 просмотров

6 июля 2021

Какие продукты питания влияют на действие ЛС? Расскажем на вебинаре!

769 просмотров

25 мая 2021

Обновите свои знания о взаимодействии ЛС на нашем вебинаре!

1552 просмотров

11 мая 2021

Блокаторы H1‑рецепторов: подсказки первостольнику

Показания, переносимость и особенности фармацевтического консультирования

11922 просмотров

6 апреля 2021

Освежите свои знания о взаимодействии ЛС на нашем бесплатном вебинаре!

1004 просмотров

22 марта 2021

Передовая фармакология: сами мы местные

Инновационные наружные лекарственные формы — виды, механизмы действия и сферы применения

4003 просмотров

11 февраля 2021

Передовая фармакология: cavum nasi

Изучаем интраназальные системы доставки лекарственных веществ — их преимущества, особенности абсорбции и ограничения

4331 просмотров

11 января 2021

Передовая фармакология: точно в цель

Парентеральные системы с направленной доставкой — обзор их свойств и сфер применения

4248 просмотров

6 декабря 2020

Передовая фармакология: имплантаты

Изучаем имплантируемые лекарственные системы — их классификацию, преимущества и недостатки

3952 просмотров

12 ноября 2020

Передовая фармакология: целебная наклейка

Изучаем трансдермальные терапевтические системы - как они работают и с какими препаратами используются

5201 просмотров

12 октября 2020

Передовая фармакология: тает во рту

Изучаем преимущества и недостатки быстрорастворимых лекарственных форм

5325 просмотров

17 сентября 2020

Передовая фармакология: не теряйте

Изучаем пероральные формы, улучшающие биодоступность — флотирующие системы, энхансеры, гидрогели и липосомы

3224 просмотров

10 июля 2020

Отменена регистрация импортного противорвотного средства

3910 просмотров

8 июля 2020

Таблетка с двойным дном

Изучаем лекарственные формы с модифицированным высвобождением — от пеллетов профессора Лебовски до современных систем coat-core

11327 просмотров

7 февраля 2020

Фармакокинетика пероральных антимикробных препаратов

Изучаем особенности фармакокинетики антибактериальных средств в контексте консультирования покупателей аптеки

5912 просмотров

Комментарии
comments powered by HyperComments
Регистрация на вебинар Приемочный контроль лекарств и медицинских изделий с учетом требований правил надлежащей аптечной практики

Нажимая на кнопку, я принимаю соглашение на обработку персональных данных.

Спасибо за ваш отзыв!
Ваш отзыв отправлен и появится на сайте сразу после прохождения модерации
Спасибо!
На вашу почту отправлено письмо с инструкциями для подтверждения регистрации.
Ошибка!