13 января 2022
Текст: Марина Поздеева
Фото: depositphotos.com

Препараты-ассистенты

Фармакокинетические усилители — механизм действия и использование в клинической практике

Фармакокинетические усилители не проявляют фармакологического эффекта, их задача — усиление действия основного препарата. Выполняя функцию «проводников» для ведущего компонента терапии, они открывают уникальные возможности для врача и пациента: позволяют снизить терапевтическую дозировку, уменьшить побочные эффекты и улучшить переносимость лечения в целом, что особенно актуально при антиретровирусной терапии (АВТ). Так какие же они, фармакокинетические усилители, и как они работают?

От антибиотиков — к антиретровирусной терапии

Наверное, самыми распространёнными фармакокинетическими усилителями, или энхансерами (от англ. to enhance — усиливать), которые хорошо знакомы каждому фармспециалисту, можно считать ингибиторы бета-лактамазы. Инактивируя бактериальный фермент лактамазу, они подавляют гидролитическое разрушение бета-лактамных антибиотиков, обеспечивая их антибактериальную активность. К известным энхансерам также можно отнести карбапенем-лактамазы, гидролизующие другие антибиотики лактамного типа — в частности, цефалоспорины — и бросающие вызов устойчивым штаммам Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Proteus mirabilis [1].

Первым поколением бета-лактамных ингибиторов в клинической практике стали клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Позже появились энхансеры, активные в отношении бета-лактамаз С- и D-типа, — авибактам, релебактам, зидебактам.

Ещё одним широко используемым в клинической практике энхансером можно считать кларитромицин в схеме эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Он включён в состав комбинированного лечения хеликобактерной инфекции наряду с ингибиторами протонного насоса, которые используются, как минимум, по двум причинам. Во-первых, при повышенном pH желудочного сока увеличивается доля клеток H. pylori, находящихся в фазе пролиферации, а во‑вторых, период полураспада чувствительных к кислой среде антибиотиков, использующихся для эрадикации (пенициллинов — амоксициллин, макролидов — кларитромицин) увеличивается при более высоком pH.

Кларитромицин является мощным ингибитором CYP3A4 и CYP2C19, а также субстратом данных ферментов печени. Ингибиторы протонной помпы, в частности, омепразол, лансопразол — субстраты как CYP3A4, так и CYP2C19. Благодаря этому кларитромицин и ингибиторы протонной помпы взаимно влияют на фармакокинетику, что приводит к замедлению метаболизма празолов [2]. Таким образом, макролид в составе эрадикационной терапии действует, как фармакокинетический усилитель ингибитора протонной помпы, прежде всего омепразола и лансопразола.

Есть и другие примеры энхансеров, которые используются в клинической практике, и особое место среди них принадлежит средствам, применяемым в составе антиретровирусной терапии. Они позволили решить проблему низкой биодоступности препаратов первой линии лечения ВИЧ — ингибиторов протеазы.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: возможности и ограничения

Главная цель антиретровирусной терапии — снижение вирусной нагрузки. Для её достижения необходимо обеспечить адекватное и постоянное влияние лекарственного препарата на вирус. Кроме того, для повышения приверженности лечению и улучшения терапевтического эффекта уместно подбирать удобную для пациента схему дозирования. Одним из ведущих классов антиретровирусных препаратов стали ингибиторы протеазы. Блокируя фермент, участвующий в созревании вируса иммунодефицита, они нарушают созревание вирусной мРНК, предотвращая выход вирулентных вирусных частиц [3].

Однако ингибиторы протеазы имеют и серьёзный недостаток — низкую биодоступность при пероральном применении. Она связана с их восприимчивостью к окислению ферментом цитохрома Р450 CYP3A4 в энтероцитах тонкого кишечника и гепатоцитах. В то же время именно биотрансформация препарата в стенке кишечника вносит существенный вклад в его первичное прохождение через печень и степень абсорбции [4].

Повысить биодоступность ингибиторов протеазы позволяет целенаправленное ингибирование CYP3A4, обеспечивающее более высокую экспозицию лекарственного препарата, снижение дозы и упрощение схемы применения. Поскольку практически все ингибиторы протеазы являются субстратами CYP3A4, введение в комбинации с ними бустерного агента, ингибирующего данный фермент, стало ведущей стратегией повышения абсорбции. В качестве энхансеров ингибиторов протеазы сегодня используются 2 препарата: ритонавир и кобицистат [5].

Фармакокинетические усилители антиретровирусной терапии

Ритонавир был разработан как ингибитор протеазы ВИЧ, но его первоначальное использование в качестве антиретровирусного препарата в терапевтической дозе 600 мг 2 раза в день было существенно ограничено ввиду дозозависимых побочных эффектов, таких как диарея и тошнота. Однако выяснилось, что препарат, будучи ингибитором ферментов CYP, особенно CYP3A4, действует как усилитель фармакокинетики для некоторых ЛС при совместном применении. Кроме того, ритонавир обладает высоким сродством к Р-гликопротеину. Это АТФ-зависимый белок-транспортер, который участвует в транспорте субстратов, в том числе лекарственных препаратов, из клеток, включая энтероциты кишечника. Ритонавир, блокируя Р-гликопротеин, предотвращает перенос препаратов-ингибиторов протеазы из стенки кишечника обратно в его просвет, способствуя повышению их пероральной биодоступости [6].

Сегодня ритонавир применяется в роли фармакокинетического усилителя в комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ, например, лопинавиром, атазанавиром и дарунавиром в хорошо переносимых дозах от 100 до 200 мг в сутки. Его включение в состав антиретровирусной терапии обеспечивает поддержание терапевтических уровней основных препаратов в сыворотке крови, а также снижение кратности применения и доз, что способствует повышению эффективности лечения. Кроме того, ритонавир используется в комбинации с ингибитором интегразы элвитегравиром, который, в отличие от других препаратов этой группы, метаболизируется в основном за счёт CYP3A4 [7].

Кобицистат стал вторым фармакокинетическим усилителем, используемым в составе антиретровирусной терапии. Он структурно близок к ритонавиру, однако, в отличие от него, не проявляет ингибирующей активности в отношении протеазы ВИЧ и действует исключительно как усилитель ингибирования CYP3A4 и блокатор транспортёра Р-гликопротеина [5]. Препарат был разработан для снижения частоты нежелательных побочных эффектов ритонавира, а именно — нарушения липидного обмена, желудочно-кишечных расстройств, а также лекарственных взаимодействий [8].

По сравнению с ритонавиром кобицистат имеет улучшенные физико-химические свойства (например, растворимость в воде) и является более мощным ингибитором CYP3A, но при этом почти не влияет на активность других ферментов CYP. В то же время ритонавир, помимо CYP3A4, подавляет ряд других ферментов CYP и является индуктором CYP1A2 и CYP2C9 [9].

В дозе 150 мг один раз в сутки кобицистат демонстрирует бустирующий эффект, сопоставимый с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки. Как и ритонавир, кобицистат дополнительно усиливает всасывание ингибиторов протеазы ВИЧ в кишечнике за счёт ингибирования транспортёра кишечного оттока Р-гликопротеина. В клинических исследованиях было показано, что фармакокинетические эффекты обоих энхансеров при комбинировании с атазанавиром, дарунавиром и элвитегравиром были почти идентичны. А вот в комплексе с ингибитором протеазы типранавиром кобицистат продемонстрировал менее выраженные бустерные свойства по сравнению с ритонавиром [9].

Клинически значимые бустерные режимы антиретровирусной терапии [10]:

  • ритонавир + атазанавир;
  • ритонавир + дарунавир;
  • ритонавир + лопинавир;
  • ритонавир + фосампренавир;
  • кобицистат + элвитегравир;
  • кобицистат + тенофовира алафенамид.

В процессе изучения находятся комбинации «кобицистат + атазанавир» и «кобицистат + дарунавир».

Высокая терапевтическая ценность фармакокинетических усилителей в составе антиретровирусной терапии стали мощным стимулом для создания новых улучшенных бустеров. На сегодняшний день изучается ряд перспективных формул.

Ритонавир — энхансер терапии гепатита С

Лечение больных гепатитом С с помощью интерферонов и рибавирина, как показала клиническая практика, имеет довольно низкую частоту терапевтического ответа и плохо переносится. Революцией в терапии вирусного гепатита С стало создание противовирусных препаратов прямого действия. Они нацелены на специфические неструктурные белки, кодируемые одноцепочечным РНК вирусом гепатита С. К препаратам этой группы относятся ингибиторы протеазы NS3/4A, ингибиторы NS5A и ингибиторы полимеразы NS5B. Как правило, в составе терапии гепатита С применяются комбинации из нескольких противовирусных препаратов прямого действия, нацеленных на разные белки [11].

Мощным конкурентным ингибитором сериновой протеазы NS3 и её кофактора NS4A вирусов гепатита С 1 и 4 генотипа является паритапревир. Он служит субстратом для CYP3A4 и, следовательно, нуждается в фармакокинетическом усилении. Эту задачу выполняет ритонавир: его включение в схему лечения обеспечивает достаточно высокие и продолжительные уровни паритапревира в плазме, позволяющие назначать однократный приём препарата. Ритонавир не обладает собственной активностью в отношении протеаз вируса гепатита С (в отличие от ВИЧ).

Следует отметить, что ритонавир увеличивает потенциал лекарственного взаимодействия для комбинации «паритапревир + ритонавир», поэтому во время терапии противопоказаны препараты, которые активно метаболизируются CYP3A4, как резко снижающие концентрацию в плазме основного действующего вещества [12].

Источники

  1. González-Bello C. Antibiotic Adjuvants–A Strategy to Unlock Bacterial Resistance to Antibiotics // Bioorg. Med.Chem. Lett. 2017; 27: 4221–4228.
  2. Shirasaka Y., Sager J.E., Lutz J.D., Davis C. Isoherranen, N. Inhibition of Cyp2c19 and Cyp3a4 by Omeprazole Metabolites and Their Contribution to Drug-Drug Interactions // Drug Metab. Dispos. 2013; 41: 1414–1424.
  3. Protease inhibitors give wings to combination therapy. URL: https://www.nature.com/articles/d42859-018-00015-7 (дата обращения 01.11.2021).
  4. Lv Z., Chu Y., Wang Y. HIV Protease Inhibitors: A Review of Molecular Selectivity and Toxicity // HIV AIDS (Auckl.) 2015; 7: 95–104.
  5. Larson K.B., Wang K., Delille C., Otofokun I., Acosta E.P. Pharmacokinetic Enhancers in HIV Therapeutics // Clin. Pharmacokinet. 2014; 53: 865–872.
  6. Renjifo B., van Wyk J., Salem A.H., Bow D., Ng J., Norton M. Pharmacokinetic Enhancement in HIV Antiretroviral Therapy: A Comparison of Ritonavir and Cobicistat // AIDS Rev. 2015; 17: 37–46.
  7. Tseng A., Hughes C.A., Wu J., Seet J., Phillips E.J. Cobicistat Versus Ritonavir: Similar Pharmacokinetic Enhancers but Some Important Differences // Ann. Pharmacother. 2017; 51: 1008–1022.
  8. Xu L., Desai M.C. Cobicistat and Ritonavir as Pharmacoenhancers for Antiviral Drugs. In Successful Strategies for the Discovery of Antiviral Drugs // The Royal Society of Chemistry: London, UK, 2013; pp. 451–481.
  9. Lepist E.-I., Phan T.K., Roy A., Tong L., MacLennan K., Murray B., Ray A.S. Cobicistat Boosts the Intestinal Absorption of Transport Substrates, Including HIV Protease Inhibitors and Gs-7340, in Vitro // Antimicrob. Agents Chemother. 2012; 56: 5409–5413.
  10. Larson K. B. et al. Pharmacokinetic enhancers in HIV therapeutics //Clinical pharmacokinetics. 2014; 53 (10): 865-872.
  11. Hussaini T. Paritaprevir/Ritonavir-Ombitasvir and Dasabuvir, the 3d Regimen for the Treatment of Chronic Hepatitis C Virus Infection: A Concise Review // Hepat. Med. 2016; 8: 61–68.
  12. Keating G. Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir: A Review in Chronic HCV Genotype 4 Infection // Drugs. 2016; 76: 1203–1211.

2949 просмотров
Поделиться ссылкой с друзьями

Читайте по теме

25 сентября 2022

Половой аспект фармакотерапии

Почему у женщин проявляется больше побочных эффектов лекарственных препаратов? Обзор научных исследований.

242 просмотров

18 сентября 2022

Фармакотерапия у детей: трофологический аспект

Связь между назначением лекарственных препаратов и характером питания в педиатрической практике – обзор научных публикаций

510 просмотров

22 августа 2022

Трезвенники и язвенники

Алкоголь как фактор риска лекарственно-индуцированных заболеваний — исследования по разным классам препаратов

1909 просмотров

11 августа 2022

Атропин и компания

Обзор фармакологии холинолитиков и холиномиметиков — их механизмы действия и совместимость с препаратами других групп

1438 просмотров

8 августа 2022

Кофе и препараты: обзор взаимодействий

Влияние кофеина на фармакокинетику и фармакодинамику различных лекарственных средств — данные научных исследований

3929 просмотров

19 июля 2022

Какие группы ЛС сильней всего взаимодействуют друг с другом? Узнайте на вебинаре!

604 просмотров

19 июля 2022

Сердце диктует дозировку

Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику 42 лекарственных препаратов — обзор научных публикаций

1907 просмотров

16 июля 2022

Еда и препараты: взаимопомощь и саботаж

Обзор научных публикаций о взаимодействии ЛС с пищей — как это работает, и какие препараты в зоне риска

2184 просмотров

20 июня 2022

Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику

Особенности распределения, метаболизма, абсорбции и элиминации препаратов — обзор научных публикаций

3892 просмотров

17 мая 2022

Не инструкцией единой

Исследование нежелательных лекарственных реакций НПВС на основе 10‑летней национальной базы

1835 просмотров

25 января 2022

Регистрируйтесь на вебинар об ингибиторах АПФ

512 просмотров

15 ноября 2021

Клиническая фармакология: антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы и ингибиторы интегразы — механизм действия и побочные эффекты

6659 просмотров

25 октября 2021

Специфические антивирусные: таблетка от ВИЧ

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 — особенности фармакокинетики и побочные действия

5768 просмотров

20 сентября 2021

Великолепная девятка

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — фармакология передовых антиретровирусных препаратов

2656 просмотров

11 мая 2021

Блокаторы H1‑рецепторов: подсказки первостольнику

Показания, переносимость и особенности фармацевтического консультирования

19967 просмотров

22 марта 2021

Передовая фармакология: сами мы местные

Инновационные наружные лекарственные формы — виды, механизмы действия и сферы применения

5014 просмотров

11 февраля 2021

Передовая фармакология: cavum nasi

Изучаем интраназальные системы доставки лекарственных веществ — их преимущества, особенности абсорбции и ограничения

6073 просмотров

11 января 2021

Передовая фармакология: точно в цель

Парентеральные системы с направленной доставкой — обзор их свойств и сфер применения

4992 просмотров

6 декабря 2020

Передовая фармакология: имплантаты

Изучаем имплантируемые лекарственные системы — их классификацию, преимущества и недостатки

8335 просмотров

12 ноября 2020

Передовая фармакология: целебная наклейка

Изучаем трансдермальные терапевтические системы - как они работают и с какими препаратами используются

6081 просмотров

12 октября 2020

Передовая фармакология: тает во рту

Изучаем преимущества и недостатки быстрорастворимых лекарственных форм

6877 просмотров

17 сентября 2020

Передовая фармакология: не теряйте

Изучаем пероральные формы, улучшающие биодоступность — флотирующие системы, энхансеры, гидрогели и липосомы

4167 просмотров

7 февраля 2020

Фармакокинетика пероральных антимикробных препаратов

Изучаем особенности фармакокинетики антибактериальных средств в контексте консультирования покупателей аптеки

8636 просмотров

Регистрация на вебинар Приемочный контроль лекарств и медицинских изделий с учетом требований правил надлежащей аптечной практики

Нажимая на кнопку, я принимаю соглашение на обработку персональных данных.

Спасибо за ваш отзыв!
Ваш отзыв отправлен и появится на сайте сразу после прохождения модерации
Спасибо!
На вашу почту отправлено письмо с инструкциями для подтверждения регистрации.
Ошибка!