25 октября 2021
Текст: Марина Поздеева
Фото: depositphotos.com

Специфические антивирусные: таблетка от ВИЧ

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 — особенности фармакокинетики и побочные действия

Мы продолжаем цикл статей о специализированных антивирусных средствах — их фармакологическом действии, фармакокинетике и побочных эффектах. Ингибиторы обратной транскритпазы стали «первой ласточкой» в успешном лечении ВИЧ-инфекции. Вслед за открытием их первых представителей — модифицированных аналогов нуклеозидов, был синтезирован второй класс препаратов, не имеющих нуклеозидной природы, которые заняли одно из ведущих мест в терапии заболевания, позволив взять его под контроль.

Общая информация

Более 20 лет прошло с тех пор, как на фармацевтическом рынке появился новый класс антиретровирусных препаратов — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). В 1996 году американское Управление по санитарному надзору по качеству пищевых продуктов и медикаментов FDA одобрило невирапин, в 1997 году — делавирдин, а годом позже — эфавиренц. Однако, у значительной части пациентов с помощью ННИОТ не удалось добиться оптимального терапевтического ответа вследствие накопленной устойчивости вируса к монотерапии и/или неоптимальных режимов комбинированной терапии, поэтому усилия учёных всего мира были направлены на разработку новых молекул, с улучшенным профилем устойчивости. И они увенчались успехом.

Сегодня FDA одобрено применение пяти ННИОТ [1]:

Представители ННИОТ принадлежат к разным классам ЛС по химической структуре, но имеют общий уникальный механизм действия: их взаимодействие с обратной транскриптазой ВИЧ-1 запускает цепь изменений, подавляющих активность этого фермента. Для ННИОТ характерна специфичность к ВИЧ-1, что делает их селективными ингибиторами вируса [1, 2].

Препараты первого поколения — невирапин, делавирдин, эфавиренц — считаются препаратами с низким генетическим барьером. Им требуется только одна мутация для придания устойчивости. Кроме того, часто развивается перекрёстная резистентность к этим лекарственным средствам. Препараты второго поколения, к которым относятся этравирин и рилпивирин, представляют собой соединения с более высоким генетическим барьером к развитию устойчивости. Все они в целом имеют высокий профиль безопасности, хотя зарегистрированы и побочные эффекты на фоне их применения [1, 2].

Сегодня разрабатываются ННИОТ следующего, третьего поколения. Для улучшения приверженности лечению и снижения риска ошибок в дозировках при приёме препаратов была создана комбинация эфавиренц + два НИОТ (эмтрицабин и тенофовир) в одной таблетке, которую принимают один раз в день.

Фармакологическое действие

Несмотря на химическую неоднородность ННИОТ, все они связываются с одним и тем же участком обратной транскриптазы. Он находится на домене субъединицы р66 гетеродимерного белка. Это так называемый «гидрофобный карман», содержащий ароматические аминокислоты. Неконкурентное связывание ННИОТ с гидрофобным карманом субъединицы р66 обратной траскриптазы вызывает конформационное изменение фермента и ограничивает его активность.

По всей видимости, ННИОТ вмешиваются в различные этапы реакций обратной транскриптазы ВИЧ-1. За счёт этого препараты блокируют активность РНК- и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение активного центра фермента [1, 2].

ННИОТ не оказывают значимого ингибирующего эффекта на ДНК-полимеразу клеток эукариот, таких как ДНК-полимеразы человека.

Следует отметить, что большинство ННИОТ не активны в отношении ВИЧ-2 — второго серотипа вируса иммунодефицита, который встречается гораздо реже ВИЧ-1 (преимущественно в Африке), является менее вирулентным и агрессивным по сравнению с первым серотипом [2]. При этом, исследования in vitro демонстрируют активность этравирина в отношении ВИЧ-2 [3].

Устойчивость к ННИОТ

ВИЧ-инфекция характеризуется очень высокой скоростью репликации: вирус производит от 1 до 10 миллиардов новых вирусных частиц в день у нелеченного инфицированного. Наряду со специфическими свойствами обратной транкриптазы ВИЧ, а также большой длиной вирусного генома (около 10 000 нуклеотидов) это создаёт предпосылки к высокой частоте развития мутаций: мутантный ген в каждом положении нуклеотида в вирусном геноме вырабатывается каждый день.

Как правило, развитие мутаций тесно связано с неоптимальной схемой лечения, например, монотерапией. Оно также ставит под угрозу эффективность последующих схем антиретровирусной терапии, поскольку в каждом классе препаратов наблюдается перекрёстная резистентность [4].

Мутации в домене гена обратной транскриптазы изменяют способность ННИОТ связывать фермент. Устойчивость препаратов первого поколения была связана с мутациями в нескольких кодонах. Однако, чтобы вызвать клиническую неэффективность делавирдина, эфавиренца или невирапина, достаточно наличия мутации К103N или Y181C [4].

Препараты второго поколения более устойчивы, для развития резистентности к ним необходимо более одной мутации. Клинические исследования выявили 17 мутаций устойчивости, связанных со снижением ответа на терапию этравирином [5]. Различные мутации в разной степени влияют на восприимчивость вирусов к этравирину. Рилпивирин, будучи препаратом с более высоким генетическим барьером, чем ННИОТ первого поколения, всё же связан с более частыми случаями развития устойчивости по сравнению с этравирином [6].

Фармакокинетика ННИОТ

ННИОТ демонстрируют значительную индивидуальную фармакокинетическую вариабельность. Все одобренные в настоящее время препараты этой группы используют систему цитохрома Р450 для метаболизма и оказывают или индукционное, или ингибирующее действие на определённые изоферменты (например, CYP3A4, CYP2C9). Это приводит к значительному потенциалу лекарственного взаимодействия [7].

За исключением невирапина, ННИОТ в существенной степени связываются с белками (98–99 %), в первую очередь с альбумином и альфа-кислотным гликопротеином. Периоды полураспада ННИОТ в сыворотке крови довольно продолжительны и составляют от 25 до 55 часов, за исключением делавирдина, имеющего более короткий период полувыведения (2–11 часов) [7].

Побочные эффекты

Самым частым побочным эффектом ННИОТ считается сыпь: она развивается в течение первых нескольких недель терапии и проходит при продолжении лечения. Все препараты этого класса, за исключением этравирина, обладают определённой гепатотоксичностью. Так, делавирдин и эфавиренц могут повышать уровень трансаминаз, в то время как невирапин способен вызывать тяжёлое поражение печени, включая некроз [8].

Эфавиренц способен вызывать неблагоприятные реакции со стороны центральной нервной системы — бессонницу, яркие сновидения, головокружение, спутанность создания и галлюцинации. Рилпивирин также связан с неврологическими побочными эффектами, но реже, чем эфавиренц [6].

Устойчивость к побочным эффектам со стороны ЦНС на фоне приёма эфавиренца обычно возникает после нескольких недель терапии. Их можно корректировать за счёт приёма препарата перед сном и отказа от применения во время еды. Лишь у небольшого числа пациентов воздействие на ЦНС может сохраняться и даже потребовать отмены препарата [9].

Использование эфавиренца также связано с повышением риска суицидов примерно в два раза по сравнению с плацебо. Они присутствуют как в начале лечения, так и при длительном применении. К группам риска по развитию суицидальной наклонности на фоне лечения эфавиренцом относятся пациенты, принимающие психоактивные препараты, имеющие психиатрический анамнез, с массой тела менее 60 кг, а также употребляющие инъекционные наркотические средства [10].


Особенности отдельных ННИОТ

Невирапин

Используется, как минимум, в сочетании с двумя другими антиретровирусными препаратами. Относительно безопасен при беременности. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, подвергается печёночному метаболизму (период полувыведения — 28 часов). Препарат индуцирует и собственный метаболизм, поэтому дозу увеличивают постепенно. В начале терапии его назначают один раз в день, а спустя две недели увеличивают кратность приёма до двух раз в день (при хорошей переносимости) [1, 4, 10].

Сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона (тяжёлое осложнение, опасное для жизни, токсический эпидермальный некролиз), встречается у 20 % пациентов. Кроме того, характерна гепатотоксичность, зарегистрированы случаи фатального гепатита на фоне применения препарата. Риск побочных эффектов тесно связан с количеством Т-лимфоцитов CD4 — показателем, который отражает общее состояние иммунной системы. Невирапин противопоказан женщинам с CD4 выше 250/мкл, а мужчинам — при CD4 более 400/мкл [1].

Как правило, невирапин применяется в странах третьего мира, в том числе и для антиретровирусной терапии во время беременности. Результаты исследований показали, что он превосходит зидовудин по эффективности при однократном введении во время родов, однако приводит к развитию резистентности у леченных матерей, что может отрицательно повлиять на терапевтический ответ антиретровирусной терапии в дальнейшем [1, 8].

Делавирдин

Принадлежит к семейству бис (гетеро-арил) пиперазинов, открытых учёными компании Upjohn Laboratories. Имеет более объёмную кристаллическую структуру по сравнению с другими ННИОТ, благодаря чему выступает за пределы гидрофобного кармана, с которым связывается. Это объясняет его особый профиль устойчивости. Мутация, связанная с развитием резистентности к делавирдину, расположена на участке места связывания ННИОТ с карманом. Она вызывает гиперчувствительность ко всем другим препаратам этой подгруппы [1, 4].

Как и невирапин, делавирдин применяют в схемах лечения, когда возникает резистентность, которую невозможно предотвратить. Сегодня этот препарат назначают крайне редко.

Эфавиренц

Представитель подкласса бензоксазинов, открытый исследователями Merck в 1995 году. В отличие от невирапина и делавирдина, был изучен в исследованиях III фазы в качестве компонента лечения ННИОТ и продемонстрировал высокую эффективность.

Наиболее часто используемый представитель этой группы при лечении «наивных», то есть не получавших ранее лечения пациентов. Назначают в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Известны комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и эмтрицитабином в одной таблетке, применяющейся один раз в день [1, 4, 10].

Этравирин

Принадлежит к семейству диарилпиримидиновых соединений, стал результатом многолетних исследовательских усилий учёных из компаний Janssen Research Foundation и Tibotec, направленных на открытие новых ННИОТ с оптимальным профилем устойчивости и повышенным генетическим барьером для развития резистентности. In vitro демонстрирует более высокий генетический барьер устойчивости по сравнению с невирапином и эфавиренцем [4].

Период полувыведения этравирина составляет 41 час. Препарат назначают два раза в день после еды. Самый распространённый побочный эффект — сыпь, которая, как правило, появляется в течение первых 6 недель терапии. Также на фоне применения нередко развивается периферическая нейропатия [1, 10].

Обладает активностью против штаммов ВИЧ, резистентных к ННИОТ. Из-за потенциально значительных побочных эффектов не применяют в комбинации с другими ННИОТ. Обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ, нуколеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, а также с ингибитором слияния энвуфиртидом [4].

Рилпивирин

Ещё одно соединение, ставшее результатом дальнейшей оптимизации в рамках ННИОТ, направленной на создание препарата с лучшим профилем устойчивости. In vitro демонстрирует профиль резистентности и генетический барьер, сопоставимый с таковым у этравирина. Отличается высокой биодоступностью, в том числе по сравнению с этравирином. Фармакокинетические свойства позволяют применять один раз в день. Переносится лучше, чем эфавиренц, с более низкой частотой невропсихиатрических нежелательных явлений, сыпью, меньшим количеством липидных нарушений [4, 10].

Источники

  1. Morris Brown, Peter Bennett. Clinical Pharmacology 11th Edition, 2012.
  2. Usach I., Melis V., Peris J. E. Non‐nucleoside reverse transcriptase inhibitors: a review on pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability //Journal of the International AIDS Society. 2013; 16 (1): 18567.
  3. Vingerhoets J, Azijin H, Fransen E, et al. TMC125 displays a high genetic barrier to the development of resistance: evidence from in vitro selection experiments // J Virol. 2005; 79: 12773-12782.
  4. de Béthune M. P. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), their discovery, development, and use in the treatment of HIV-1 infection: a review of the last 20 years (1989–2009) //Antiviral research. 2010; 85 (1): 75-90.
  5. Vingerhoets J, Peeters M, Azijn H, et al. An update of the list of NNRTI mutations associated with decreased virologic response to etravirine (ETR): multivariate analyses on the pooled DUET-1 and DUET-2 clinical trial data // International Drug Resistance Workshop; June 10-14. 2008; Sitges, Spain.
  6. Cohen CJ, Molina JM, Cassetti I, et al. Week 96 efficacy and safety of rilpivirine in treatment-naïve, HIV-1 patients in two Phase III randomized trials. AIDS. 2013 Mar 27. 27 (6): 939-50.
  7. Ma Q, Okusanya O, Smith P, et al. Pharmacokinetic drug interactions with reverse transcriptase inhibitors // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2005. 1:473-485.
  8. Kontorinis N, Dieterich D. Toxicity of non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors // Semin Liver Dis. 2003. 23: 173-182
  9. [Guideline] Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents living with HIV. AIDSinfo. URL: https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/1/adult-and-adolescent-treatment-guidelines/0 (дата обращения 04.10.2021).
  10. По данным ГРЛС на 04.10.2021.

5124 просмотров
Поделиться ссылкой с друзьями

Читайте по теме

8 августа 2022

Кофе и препараты: обзор взаимодействий

Влияние кофеина на фармакокинетику и фармакодинамику различных лекарственных средств — данные научных исследований

619 просмотров

19 июля 2022

Какие группы ЛС сильней всего взаимодействуют друг с другом? Узнайте на вебинаре!

433 просмотров

19 июля 2022

Сердце диктует дозировку

Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику 42 лекарственных препаратов — обзор научных публикаций

1162 просмотров

16 июля 2022

Еда и препараты: взаимопомощь и саботаж

Обзор научных публикаций о взаимодействии ЛС с пищей — как это работает, и какие препараты в зоне риска

1518 просмотров

20 июня 2022

Влияние сердечной недостаточности на фармакокинетику

Особенности распределения, метаболизма, абсорбции и элиминации препаратов — обзор научных публикаций

2679 просмотров

17 мая 2022

Не инструкцией единой

Исследование нежелательных лекарственных реакций НПВС на основе 10‑летней национальной базы

1651 просмотров

25 января 2022

Регистрируйтесь на вебинар об ингибиторах АПФ

471 просмотров

13 января 2022

Препараты-ассистенты

Фармакокинетические усилители — механизм действия и использование в клинической практике

2793 просмотров

15 ноября 2021

Клиническая фармакология: антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы и ингибиторы интегразы — механизм действия и побочные эффекты

6430 просмотров

20 сентября 2021

Великолепная девятка

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — фармакология передовых антиретровирусных препаратов

2359 просмотров

6 июля 2021

Какие продукты питания влияют на действие ЛС? Расскажем на вебинаре!

967 просмотров

25 мая 2021

Обновите свои знания о взаимодействии ЛС на нашем вебинаре!

1789 просмотров

11 мая 2021

Блокаторы H1‑рецепторов: подсказки первостольнику

Показания, переносимость и особенности фармацевтического консультирования

18794 просмотров

6 апреля 2021

Освежите свои знания о взаимодействии ЛС на нашем бесплатном вебинаре!

1390 просмотров

29 марта 2021

Минздрав будет вести постоянный мониторинг противовирусных и противотуберкулёзных ЛС

1243 просмотров

22 марта 2021

Передовая фармакология: сами мы местные

Инновационные наружные лекарственные формы — виды, механизмы действия и сферы применения

4891 просмотров

11 февраля 2021

Передовая фармакология: cavum nasi

Изучаем интраназальные системы доставки лекарственных веществ — их преимущества, особенности абсорбции и ограничения

5853 просмотров

11 января 2021

Передовая фармакология: точно в цель

Парентеральные системы с направленной доставкой — обзор их свойств и сфер применения

4913 просмотров

6 декабря 2020

Передовая фармакология: имплантаты

Изучаем имплантируемые лекарственные системы — их классификацию, преимущества и недостатки

8141 просмотров

12 ноября 2020

Передовая фармакология: целебная наклейка

Изучаем трансдермальные терапевтические системы - как они работают и с какими препаратами используются

5912 просмотров

12 октября 2020

Передовая фармакология: тает во рту

Изучаем преимущества и недостатки быстрорастворимых лекарственных форм

6717 просмотров

17 сентября 2020

Передовая фармакология: не теряйте

Изучаем пероральные формы, улучшающие биодоступность — флотирующие системы, энхансеры, гидрогели и липосомы

3973 просмотров

10 июля 2020

Отменена регистрация импортного противорвотного средства

4431 просмотров

8 июля 2020

Таблетка с двойным дном

Изучаем лекарственные формы с модифицированным высвобождением — от пеллетов профессора Лебовски до современных систем coat-core

16234 просмотров

7 февраля 2020

Фармакокинетика пероральных антимикробных препаратов

Изучаем особенности фармакокинетики антибактериальных средств в контексте консультирования покупателей аптеки

8041 просмотров

25 июля 2019

Поддельный препарат для терапии ВИЧ: как определить фальсификат

2620 просмотров

22 июля 2019

Минздрав улучшит методику учета пациентов с ВИЧ

980 просмотров

16 июля 2019

Отменена государственная регистрация препарата для лечения ВИЧ

1486 просмотров

17 января 2019

Прекращаются поставки в Россию двух импортных препаратов для лечения ВИЧ

3165 просмотров

16 января 2019

ВОЗ назвала 10 главных угроз человечеству в 2019 году

4849 просмотров

12 ноября 2018

В Африке испытали препарат, который на 99 % снижает нагрузку ВИЧ на организм

2188 просмотров

12 октября 2018

Памятка по препаратам: проблемные и новейшие

Препараты, получившие в 2018 году изменения в инструкциях из‑за серьезной «побочки», а также новые разработки ЛС, которые скоро могут оказаться на полках

5945 просмотров

1 августа 2018

Опрос показал, сколько россиян не верят в ВИЧ и прививки

1706 просмотров

11 июля 2018

Экспериментальная вакцина от ВИЧ показала первые результаты испытаний

2949 просмотров

18 апреля 2018

За пропаганду отказа от лечения ВИЧ накажут штрафом и блокировкой сайта

1278 просмотров

26 июля 2017

Девочка из ЮАР уже 8 лет живет с ВИЧ, не принимая лекарств

1530 просмотров

1 июня 2017

Официальная статистика и экспертная оценка случаев заражения ВИЧ в России не совпадают

1584 просмотров

4 октября 2016

Ученые научились находить клетки, в которых прячется ВИЧ

1463 просмотров

22 сентября 2016

Названа дата запуска единого регистра ВИЧ-инфицированных граждан России

2009 просмотров

13 сентября 2016

Из-за некачественного досье в список ЖНВЛП на 2017 год не вошли новые препараты для лечения ВИЧ

1638 просмотров

13 июля 2016

Госфинансирование препаратов для ВИЧ-инфицированных резко сократилось на фоне роста числа заболевших

1296 просмотров

2 мая 2016

Виктория Валикова о верности врачебной клятве, красоте джунглей Гватемалы и своей формуле счастья

В 1979 году Нобелевская премия мира «За деятельность в помощь страждущему человеку» была присуждена Матери Терезе, которая, родившись в обеспеченной европейской семье, посвятила свою жизнь помощи нуждающимся и больным людям в бедных странах. Она строила школы, больницы и приюты для обездоленных людей ­планеты.Нам, россиянам, тоже есть кем гордиться. Благое дело матери Терезы продолжает наша соотечественница, молодой уфимский врач Виктория Валикова. Виктория на следующий день после интервью улетала в Гватемалу, где собирается строить больницу для потомков племени ­майя.

3950 просмотров

3 апреля 2016

Новости медицины

1774 просмотров

2 декабря 2014

Профосмотр: что нового?

Юлия Егорова рассказывает о новых правилах профосмотров

27607 просмотров

Регистрация на вебинар Приемочный контроль лекарств и медицинских изделий с учетом требований правил надлежащей аптечной практики

Нажимая на кнопку, я принимаю соглашение на обработку персональных данных.

Спасибо за ваш отзыв!
Ваш отзыв отправлен и появится на сайте сразу после прохождения модерации
Спасибо!
На вашу почту отправлено письмо с инструкциями для подтверждения регистрации.
Ошибка!