25 октября 2021
Текст: Марина Поздеева
Фото: depositphotos.com

Специфические антивирусные: таблетка от ВИЧ

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 — особенности фармакокинетики и побочные действия

Мы продолжаем цикл статей о специализированных антивирусных средствах — их фармакологическом действии, фармакокинетике и побочных эффектах. Ингибиторы обратной транскритпазы стали «первой ласточкой» в успешном лечении ВИЧ-инфекции. Вслед за открытием их первых представителей — модифицированных аналогов нуклеозидов, был синтезирован второй класс препаратов, не имеющих нуклеозидной природы, которые заняли одно из ведущих мест в терапии заболевания, позволив взять его под контроль.

Общая информация

Более 20 лет прошло с тех пор, как на фармацевтическом рынке появился новый класс антиретровирусных препаратов — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). В 1996 году американское Управление по санитарному надзору по качеству пищевых продуктов и медикаментов FDA одобрило невирапин, в 1997 году — делавирдин, а годом позже — эфавиренц. Однако, у значительной части пациентов с помощью ННИОТ не удалось добиться оптимального терапевтического ответа вследствие накопленной устойчивости вируса к монотерапии и/или неоптимальных режимов комбинированной терапии, поэтому усилия учёных всего мира были направлены на разработку новых молекул, с улучшенным профилем устойчивости. И они увенчались успехом.

Сегодня FDA одобрено применение пяти ННИОТ [1]:

Представители ННИОТ принадлежат к разным классам ЛС по химической структуре, но имеют общий уникальный механизм действия: их взаимодействие с обратной транскриптазой ВИЧ-1 запускает цепь изменений, подавляющих активность этого фермента. Для ННИОТ характерна специфичность к ВИЧ-1, что делает их селективными ингибиторами вируса [1, 2].

Препараты первого поколения — невирапин, делавирдин, эфавиренц — считаются препаратами с низким генетическим барьером. Им требуется только одна мутация для придания устойчивости. Кроме того, часто развивается перекрёстная резистентность к этим лекарственным средствам. Препараты второго поколения, к которым относятся этравирин и рилпивирин, представляют собой соединения с более высоким генетическим барьером к развитию устойчивости. Все они в целом имеют высокий профиль безопасности, хотя зарегистрированы и побочные эффекты на фоне их применения [1, 2].

Сегодня разрабатываются ННИОТ следующего, третьего поколения. Для улучшения приверженности лечению и снижения риска ошибок в дозировках при приёме препаратов была создана комбинация эфавиренц + два НИОТ (эмтрицабин и тенофовир) в одной таблетке, которую принимают один раз в день.

Фармакологическое действие

Несмотря на химическую неоднородность ННИОТ, все они связываются с одним и тем же участком обратной транскриптазы. Он находится на домене субъединицы р66 гетеродимерного белка. Это так называемый «гидрофобный карман», содержащий ароматические аминокислоты. Неконкурентное связывание ННИОТ с гидрофобным карманом субъединицы р66 обратной траскриптазы вызывает конформационное изменение фермента и ограничивает его активность.

По всей видимости, ННИОТ вмешиваются в различные этапы реакций обратной транскриптазы ВИЧ-1. За счёт этого препараты блокируют активность РНК- и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение активного центра фермента [1, 2].

ННИОТ не оказывают значимого ингибирующего эффекта на ДНК-полимеразу клеток эукариот, таких как ДНК-полимеразы человека.

Следует отметить, что большинство ННИОТ не активны в отношении ВИЧ-2 — второго серотипа вируса иммунодефицита, который встречается гораздо реже ВИЧ-1 (преимущественно в Африке), является менее вирулентным и агрессивным по сравнению с первым серотипом [2]. При этом, исследования in vitro демонстрируют активность этравирина в отношении ВИЧ-2 [3].

Устойчивость к ННИОТ

ВИЧ-инфекция характеризуется очень высокой скоростью репликации: вирус производит от 1 до 10 миллиардов новых вирусных частиц в день у нелеченного инфицированного. Наряду со специфическими свойствами обратной транкриптазы ВИЧ, а также большой длиной вирусного генома (около 10 000 нуклеотидов) это создаёт предпосылки к высокой частоте развития мутаций: мутантный ген в каждом положении нуклеотида в вирусном геноме вырабатывается каждый день.

Как правило, развитие мутаций тесно связано с неоптимальной схемой лечения, например, монотерапией. Оно также ставит под угрозу эффективность последующих схем антиретровирусной терапии, поскольку в каждом классе препаратов наблюдается перекрёстная резистентность [4].

Мутации в домене гена обратной транскриптазы изменяют способность ННИОТ связывать фермент. Устойчивость препаратов первого поколения была связана с мутациями в нескольких кодонах. Однако, чтобы вызвать клиническую неэффективность делавирдина, эфавиренца или невирапина, достаточно наличия мутации К103N или Y181C [4].

Препараты второго поколения более устойчивы, для развития резистентности к ним необходимо более одной мутации. Клинические исследования выявили 17 мутаций устойчивости, связанных со снижением ответа на терапию этравирином [5]. Различные мутации в разной степени влияют на восприимчивость вирусов к этравирину. Рилпивирин, будучи препаратом с более высоким генетическим барьером, чем ННИОТ первого поколения, всё же связан с более частыми случаями развития устойчивости по сравнению с этравирином [6].

Фармакокинетика ННИОТ

ННИОТ демонстрируют значительную индивидуальную фармакокинетическую вариабельность. Все одобренные в настоящее время препараты этой группы используют систему цитохрома Р450 для метаболизма и оказывают или индукционное, или ингибирующее действие на определённые изоферменты (например, CYP3A4, CYP2C9). Это приводит к значительному потенциалу лекарственного взаимодействия [7].

За исключением невирапина, ННИОТ в существенной степени связываются с белками (98–99 %), в первую очередь с альбумином и альфа-кислотным гликопротеином. Периоды полураспада ННИОТ в сыворотке крови довольно продолжительны и составляют от 25 до 55 часов, за исключением делавирдина, имеющего более короткий период полувыведения (2–11 часов) [7].

Побочные эффекты

Самым частым побочным эффектом ННИОТ считается сыпь: она развивается в течение первых нескольких недель терапии и проходит при продолжении лечения. Все препараты этого класса, за исключением этравирина, обладают определённой гепатотоксичностью. Так, делавирдин и эфавиренц могут повышать уровень трансаминаз, в то время как невирапин способен вызывать тяжёлое поражение печени, включая некроз [8].

Эфавиренц способен вызывать неблагоприятные реакции со стороны центральной нервной системы — бессонницу, яркие сновидения, головокружение, спутанность создания и галлюцинации. Рилпивирин также связан с неврологическими побочными эффектами, но реже, чем эфавиренц [6].

Устойчивость к побочным эффектам со стороны ЦНС на фоне приёма эфавиренца обычно возникает после нескольких недель терапии. Их можно корректировать за счёт приёма препарата перед сном и отказа от применения во время еды. Лишь у небольшого числа пациентов воздействие на ЦНС может сохраняться и даже потребовать отмены препарата [9].

Использование эфавиренца также связано с повышением риска суицидов примерно в два раза по сравнению с плацебо. Они присутствуют как в начале лечения, так и при длительном применении. К группам риска по развитию суицидальной наклонности на фоне лечения эфавиренцом относятся пациенты, принимающие психоактивные препараты, имеющие психиатрический анамнез, с массой тела менее 60 кг, а также употребляющие инъекционные наркотические средства [10].


Особенности отдельных ННИОТ

Невирапин

Используется, как минимум, в сочетании с двумя другими антиретровирусными препаратами. Относительно безопасен при беременности. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, подвергается печёночному метаболизму (период полувыведения — 28 часов). Препарат индуцирует и собственный метаболизм, поэтому дозу увеличивают постепенно. В начале терапии его назначают один раз в день, а спустя две недели увеличивают кратность приёма до двух раз в день (при хорошей переносимости) [1, 4, 10].

Сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона (тяжёлое осложнение, опасное для жизни, токсический эпидермальный некролиз), встречается у 20 % пациентов. Кроме того, характерна гепатотоксичность, зарегистрированы случаи фатального гепатита на фоне применения препарата. Риск побочных эффектов тесно связан с количеством Т-лимфоцитов CD4 — показателем, который отражает общее состояние иммунной системы. Невирапин противопоказан женщинам с CD4 выше 250/мкл, а мужчинам — при CD4 более 400/мкл [1].

Как правило, невирапин применяется в странах третьего мира, в том числе и для антиретровирусной терапии во время беременности. Результаты исследований показали, что он превосходит зидовудин по эффективности при однократном введении во время родов, однако приводит к развитию резистентности у леченных матерей, что может отрицательно повлиять на терапевтический ответ антиретровирусной терапии в дальнейшем [1, 8].

Делавирдин

Принадлежит к семейству бис (гетеро-арил) пиперазинов, открытых учёными компании Upjohn Laboratories. Имеет более объёмную кристаллическую структуру по сравнению с другими ННИОТ, благодаря чему выступает за пределы гидрофобного кармана, с которым связывается. Это объясняет его особый профиль устойчивости. Мутация, связанная с развитием резистентности к делавирдину, расположена на участке места связывания ННИОТ с карманом. Она вызывает гиперчувствительность ко всем другим препаратам этой подгруппы [1, 4].

Как и невирапин, делавирдин применяют в схемах лечения, когда возникает резистентность, которую невозможно предотвратить. Сегодня этот препарат назначают крайне редко.

Эфавиренц

Представитель подкласса бензоксазинов, открытый исследователями Merck в 1995 году. В отличие от невирапина и делавирдина, был изучен в исследованиях III фазы в качестве компонента лечения ННИОТ и продемонстрировал высокую эффективность.

Наиболее часто используемый представитель этой группы при лечении «наивных», то есть не получавших ранее лечения пациентов. Назначают в сочетании с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Известны комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и эмтрицитабином в одной таблетке, применяющейся один раз в день [1, 4, 10].

Этравирин

Принадлежит к семейству диарилпиримидиновых соединений, стал результатом многолетних исследовательских усилий учёных из компаний Janssen Research Foundation и Tibotec, направленных на открытие новых ННИОТ с оптимальным профилем устойчивости и повышенным генетическим барьером для развития резистентности. In vitro демонстрирует более высокий генетический барьер устойчивости по сравнению с невирапином и эфавиренцем [4].

Период полувыведения этравирина составляет 41 час. Препарат назначают два раза в день после еды. Самый распространённый побочный эффект — сыпь, которая, как правило, появляется в течение первых 6 недель терапии. Также на фоне применения нередко развивается периферическая нейропатия [1, 10].

Обладает активностью против штаммов ВИЧ, резистентных к ННИОТ. Из-за потенциально значительных побочных эффектов не применяют в комбинации с другими ННИОТ. Обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ, нуколеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, а также с ингибитором слияния энвуфиртидом [4].

Рилпивирин

Ещё одно соединение, ставшее результатом дальнейшей оптимизации в рамках ННИОТ, направленной на создание препарата с лучшим профилем устойчивости. In vitro демонстрирует профиль резистентности и генетический барьер, сопоставимый с таковым у этравирина. Отличается высокой биодоступностью, в том числе по сравнению с этравирином. Фармакокинетические свойства позволяют применять один раз в день. Переносится лучше, чем эфавиренц, с более низкой частотой невропсихиатрических нежелательных явлений, сыпью, меньшим количеством липидных нарушений [4, 10].

Источники

  1. Morris Brown, Peter Bennett. Clinical Pharmacology 11th Edition, 2012.
  2. Usach I., Melis V., Peris J. E. Non‐nucleoside reverse transcriptase inhibitors: a review on pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability //Journal of the International AIDS Society. 2013; 16 (1): 18567.
  3. Vingerhoets J, Azijin H, Fransen E, et al. TMC125 displays a high genetic barrier to the development of resistance: evidence from in vitro selection experiments // J Virol. 2005; 79: 12773-12782.
  4. de Béthune M. P. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), their discovery, development, and use in the treatment of HIV-1 infection: a review of the last 20 years (1989–2009) //Antiviral research. 2010; 85 (1): 75-90.
  5. Vingerhoets J, Peeters M, Azijn H, et al. An update of the list of NNRTI mutations associated with decreased virologic response to etravirine (ETR): multivariate analyses on the pooled DUET-1 and DUET-2 clinical trial data // International Drug Resistance Workshop; June 10-14. 2008; Sitges, Spain.
  6. Cohen CJ, Molina JM, Cassetti I, et al. Week 96 efficacy and safety of rilpivirine in treatment-naïve, HIV-1 patients in two Phase III randomized trials. AIDS. 2013 Mar 27. 27 (6): 939-50.
  7. Ma Q, Okusanya O, Smith P, et al. Pharmacokinetic drug interactions with reverse transcriptase inhibitors // Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2005. 1:473-485.
  8. Kontorinis N, Dieterich D. Toxicity of non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors // Semin Liver Dis. 2003. 23: 173-182
  9. [Guideline] Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Department of Health and Human Services. Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents living with HIV. AIDSinfo. URL: https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/1/adult-and-adolescent-treatment-guidelines/0 (дата обращения 04.10.2021).
  10. По данным ГРЛС на 04.10.2021.

652 просмотров
Поделиться ссылкой с друзьями

Читайте по теме

15 ноября 2021

Клиническая фармакология: антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы и ингибиторы интегразы — механизм действия и побочные эффекты

1207 просмотров

20 сентября 2021

Великолепная девятка

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — фармакология передовых антивирусных препаратов

932 просмотров

6 июля 2021

Какие продукты питания влияют на действие ЛС? Расскажем на вебинаре!

768 просмотров

25 мая 2021

Обновите свои знания о взаимодействии ЛС на нашем вебинаре!

1552 просмотров

11 мая 2021

Блокаторы H1‑рецепторов: подсказки первостольнику

Показания, переносимость и особенности фармацевтического консультирования

11920 просмотров

6 апреля 2021

Освежите свои знания о взаимодействии ЛС на нашем бесплатном вебинаре!

1004 просмотров

29 марта 2021

Минздрав будет вести постоянный мониторинг противовирусных и противотуберкулёзных ЛС

868 просмотров

22 марта 2021

Передовая фармакология: сами мы местные

Инновационные наружные лекарственные формы — виды, механизмы действия и сферы применения

4002 просмотров

11 февраля 2021

Передовая фармакология: cavum nasi

Изучаем интраназальные системы доставки лекарственных веществ — их преимущества, особенности абсорбции и ограничения

4330 просмотров

11 января 2021

Передовая фармакология: точно в цель

Парентеральные системы с направленной доставкой — обзор их свойств и сфер применения

4247 просмотров

6 декабря 2020

Передовая фармакология: имплантаты

Изучаем имплантируемые лекарственные системы — их классификацию, преимущества и недостатки

3951 просмотров

12 ноября 2020

Передовая фармакология: целебная наклейка

Изучаем трансдермальные терапевтические системы - как они работают и с какими препаратами используются

5200 просмотров

12 октября 2020

Передовая фармакология: тает во рту

Изучаем преимущества и недостатки быстрорастворимых лекарственных форм

5324 просмотров

17 сентября 2020

Передовая фармакология: не теряйте

Изучаем пероральные формы, улучшающие биодоступность — флотирующие системы, энхансеры, гидрогели и липосомы

3224 просмотров

10 июля 2020

Отменена регистрация импортного противорвотного средства

3910 просмотров

8 июля 2020

Таблетка с двойным дном

Изучаем лекарственные формы с модифицированным высвобождением — от пеллетов профессора Лебовски до современных систем coat-core

11327 просмотров

7 февраля 2020

Фармакокинетика пероральных антимикробных препаратов

Изучаем особенности фармакокинетики антибактериальных средств в контексте консультирования покупателей аптеки

5910 просмотров

25 июля 2019

Поддельный препарат для терапии ВИЧ: как определить фальсификат

2137 просмотров

22 июля 2019

Минздрав улучшит методику учета пациентов с ВИЧ

801 просмотров

16 июля 2019

Отменена государственная регистрация препарата для лечения ВИЧ

1286 просмотров

17 января 2019

Прекращаются поставки в Россию двух импортных препаратов для лечения ВИЧ

2520 просмотров

16 января 2019

ВОЗ назвала 10 главных угроз человечеству в 2019 году

4048 просмотров

12 ноября 2018

В Африке испытали препарат, который на 99 % снижает нагрузку ВИЧ на организм

1962 просмотров

12 октября 2018

Памятка по препаратам: проблемные и новейшие

Препараты, получившие в 2018 году изменения в инструкциях из‑за серьезной «побочки», а также новые разработки ЛС, которые скоро могут оказаться на полках

5361 просмотров

1 августа 2018

Опрос показал, сколько россиян не верят в ВИЧ и прививки

1421 просмотров

11 июля 2018

Экспериментальная вакцина от ВИЧ показала первые результаты испытаний

2671 просмотров

18 апреля 2018

За пропаганду отказа от лечения ВИЧ накажут штрафом и блокировкой сайта

1019 просмотров

26 июля 2017

Девочка из ЮАР уже 8 лет живет с ВИЧ, не принимая лекарств

1291 просмотров

1 июня 2017

Официальная статистика и экспертная оценка случаев заражения ВИЧ в России не совпадают

1349 просмотров

4 октября 2016

Ученые научились находить клетки, в которых прячется ВИЧ

1223 просмотров

22 сентября 2016

Названа дата запуска единого регистра ВИЧ-инфицированных граждан России

1359 просмотров

13 сентября 2016

Из-за некачественного досье в список ЖНВЛП на 2017 год не вошли новые препараты для лечения ВИЧ

1435 просмотров

13 июля 2016

Госфинансирование препаратов для ВИЧ-инфицированных резко сократилось на фоне роста числа заболевших

1161 просмотров

2 мая 2016

Виктория Валикова о верности врачебной клятве, красоте джунглей Гватемалы и своей формуле счастья

В 1979 году Нобелевская премия мира «За деятельность в помощь страждущему человеку» была присуждена Матери Терезе, которая, родившись в обеспеченной европейской семье, посвятила свою жизнь помощи нуждающимся и больным людям в бедных странах. Она строила школы, больницы и приюты для обездоленных людей ­планеты.Нам, россиянам, тоже есть кем гордиться. Благое дело матери Терезы продолжает наша соотечественница, молодой уфимский врач Виктория Валикова. Виктория на следующий день после интервью улетала в Гватемалу, где собирается строить больницу для потомков племени ­майя.

3324 просмотров

3 апреля 2016

Новости медицины

1518 просмотров

2 декабря 2014

Профосмотр: что нового?

Юлия Егорова рассказывает о новых правилах профосмотров

27048 просмотров

Комментарии
comments powered by HyperComments
Регистрация на вебинар Приемочный контроль лекарств и медицинских изделий с учетом требований правил надлежащей аптечной практики

Нажимая на кнопку, я принимаю соглашение на обработку персональных данных.

Спасибо за ваш отзыв!
Ваш отзыв отправлен и появится на сайте сразу после прохождения модерации
Спасибо!
На вашу почту отправлено письмо с инструкциями для подтверждения регистрации.
Ошибка!